当时巡抚南赣的王守仁对朱宸濠的叛逆之心早有觉察。叛乱爆发时，正巧王守仁前往福建地区处理卫所军人作乱事件。幸得有这次公务出行，王守仁才躲过了一场灾难。因为朱宸濠叛乱后，大多数江西省地方官均被捕遇害。在福建事态平息之后，王守仁在返回南昌途中得知叛乱之事，便乔装改扮奔至吉安调动指挥。
王守仁事先已有朝廷调兵敕书在手，故有权传檄四方郡县，速集兵粮，参与平叛。在诸部兵马到来之后，王守仁便召集众将，商议迎敌之策。他说：“兵家之道，急冲其兵锋所在，或攻其有备之地，均非上策。我军故意显出坚守不出之势，叛军必将出击，我军便可尾随其后，伺机进攻。我们应首先收复南昌，捣毁其巢穴。等他们回师救援之时，即可拦截邀击之，这才是制敌全胜之策！”王守仁的计策得到众将的同声赞同。果然，朱宸濠派暗探来侦察，王守仁坚守不出。
至七月初一，朱宸濠再也按捺不住，率大军离开南昌出鄱阳，顺长江而下，声言欲直取南京。到达安庆后，知府张文锦等人誓死不降，奋力守城，朱宸濠用尽攻城之术，仍无法攻克。王守仁得知朱宸濠离开南昌后，便急命诸军会合，进攻南昌。王守仁与吉安知府伍文定等各攻一门。事先侦知朱宸濠设伏兵于城外，与城内相策应，王守仁即先遣一支人马，深夜出击袭破之。同时密派人人城晓谕百姓，闭门自守，勿助叛军，勿私自逃离。众军准时到达城下后，王守仁即下严令：“一鼓附城，再鼓登，二三鼓不登诛，四鼓不登斩其队将。”与朝廷军队相反，南昌守军闻风倒戈，有的城门甚至没有关闭，王守仁率军很快占领了全城。
朱宸濠久攻安庆不下，气急败坏，突然听到王守仁已攻下南昌，大为惊恐。谋士李士实等人劝其千万不可回师，应离开安庆，直攻南京，如能在南京即位，江西自会归服。可是朱宸濠忧心如焚，执意不从，命撤安庆之围，以大军回救南昌。
消息传来，王守仁又召集众将商议。有人建议：鉴于朱宸濠兵马强盛，我援军未至，难与其相对抗，不如坚守不出，以待四方之援，叛军久攻不下，必然不战自溃。王守仁以为不然。他说：“朱宸濠虽然兵势强盛，但所至之处烧杀掳掠，并未逢大敌与之鏖战。朱宸濠鼓动士气，必以即大位后富贵荣华相许，现在进取无门，老巢又倾覆，众心离异，沮丧而归。我军乘胜击之，定获全胜。”当天，又有抚州知府率兵马来援。王守仁犒赏三军，准备与叛军决一雌雄。
当得知叛军已经进至南昌附近，王守仁开始排兵布阵，将全军分成几支人马，两路分先后与叛军对阵，两路分左右从两翼出击，还遣一支兵马绕至敌军背后。七月二十四日，叛军进至黄家渡一带，气焰熏天，鼓噪而行。王守仁部下正面两支兵马佯装退却，叛军以为有机可乘，争先恐后向前猛冲，军阵大乱，前后队伍互不相接。官军绕至敌后的兵马开始发起攻击，敌军仓皇四散，官军各队军士联合反击。叛军四面楚歌，无心恋战，只顾各自逃命。官军擒斩两千余人，叛军溺水死者数以万计。朱宸濠败走之后，召集残兵败将，试图卷土重来。
王守仁所率兵力有限，无法发动较大规模的反击，只好等待各处援军。而九江、南康两处交通重镇被叛军所占，援军很难进入南昌一带，王守仁便分出兵力，进攻九江、南康。与此同时，朱宸濠决心背水一战，大赏将士，并集中九江、南康的兵马全力攻击南昌。结果，官军与之接战，死伤数百人，形势十分危急。官军前锋主将伍文定急斩退却的士兵，身立火炮间，火燃其须而不移足，官军士气振奋，大炮轰至朱宸濠的坐舟，叛军再次溃退。为了挽回败局，叛军将江上舟船连成方阵，准备合力抵抗。伍文定见此情形，便准备进行火攻。官军成四合之势，约定在火起之时，全线出击。正当朱宸濠取出全数金银财货犒赏军士，并准备斩杀临阵畏避的兵将之时，官军从四面杀来，以小舟载薪，乘风纵火，火光熊熊，叛军争相逃命。朱宸濠见大势已去，与诸妃嫔诀别，妃嫔皆赴水而死。朱宸濠及其绝大多数官员束手就擒。
官军乘胜进击，积极扩大战果，歼灭了四散奔逃的残兵败将。继而收复了九江与南康，王守仁率领的官军大获全胜，战绩辉煌。当将士把载有朱宸濠的囚车送人南昌之时，全城军民围观，欢呼之声震动天地。当朱宸濠见到王守仁后，在槛车中大呼：“王先生，我欲尽削护卫之兵，请降为庶民可乎？”王守仁朗声回答道：“有国法在！”
就在王守仁率领将士与叛军浴血奋战之时，明武宗却在兴奋异常地做着南下巡游的准备。刘瑾丧败后，这位醉心逸乐的正德皇帝并没有半点收敛与振作之意，依然对朝政不闻不问。在近臣江彬等人的诱唆下，武宗甚至离开北京，四处巡游，追求刺激。所到之处，搞得鸡犬不宁，怨声载道。在北方玩腻之后，武宗欲南下游历，文武百官冒死进谏，使武宗大为扫兴，不得不稍作收敛，南下之事暂时搁浅。朱宸濠叛乱的消息传到北京后，武宗丝毫无愤慨之意，反而十分高兴，认为南下的时机终于到来了。为了减轻朝野舆论的压力，他不得不把几位与朱宸濠勾结的官员绳之以法，然后就兴致勃勃地与左右近臣筹划南下亲征。左右亲信武将纷纷献计献策，武宗更是急不可待，于七月十三日下旨，“令总督军务威武大将军镇国公朱寿统各镇兵征剿叛贼”。其实，这个“朱寿”不是别人，就是武宗本人。为了阻挠文武官员的劝谏，他还明令对“犯颜上奏者”处以极刑。八月二十二日，正式从北京出发。
令武宗兴味索然的是，远征大军刚到河北涿州的良乡，王守仁平定叛乱的捷报就送到了，王守仁为防止朱宸濠余党作最后挣扎，还准备亲自押送俘虏到京城。事已至此，武宗仍然不肯罢休，他一方面将王守仁的奏疏压下，秘而不宣，另一方面急令王守仁按兵不动，等待迎接圣驾。“将军决胜岂只在疆场”。王守仁在朱宸濠叛乱初起，形势万分危急之时，沉静自若，料事如神。充分表现出智勇双全的儒将风范。仅仅用三十余天，就平定了一场蓄谋已久的大规模武装叛乱。但是，在胜利之余，他需要应付的是更为棘手的问题。武宗及其宠臣并不需要他与众位将士用鲜血换来的胜利，在战场上大获全胜的王守仁反而更感到处境尴尬，步履维艰。
在南下途中，武宗及佞臣们荒淫无耻的情态真可谓暴露无遗。好色的武宗南征之时也割舍不下宠爱的刘美人，临行之时，武宗先将刘美人移居通州，并答应不久来接她。临行之时，情意绵绵的刘美人脱下一簪为信物，令使者日后凭此簪来迎。没想到，武宗纵马驰骋之时，将此簪失落，不禁大惊失色，忙命左右近臣刮地三尺，寻找玉簪。左右随从费了九牛二虎之力，也没有看到玉簪的踪影，武宗气急败坏，失魂落魄。到达山东临清后，无可奈何之余命人持圣旨去迎刘美人。刘美人见来人没有信物为凭，执意不肯从行。当使者空手返回后，谁也没有料到，武宗这位“多情种子”，因思念美人心切，竟然单身一人出军营，或乘舟，或骑马，昼夜兼行，赶回通州迎接刘美人。左右侍臣发现皇帝失踪时，追赶不及。在武宗携带刘美人返回途中，巧遇湖广参议林文缵之舟，见其一妾容貌出众，竟然不舍，携之同行。武宗迎取刘美人的这一趟奔波，前后费时一个多月，故此，武宗一行直到十二月，才到达南京。
除了放浪形骸的天子外，周围的近臣也整日想出各种花样供武宗逸乐，乘机操纵朝中大权。他们一方面对王守仁的功绩妒嫉不已，千方百计贬斥压抑：另一方面因或多或少地都与朱宸濠有牵连，受过贿赂，害怕王守仁平叛后抓到证据，再加上王守仁在朱宸濠反叛后，曾上疏请求武宗诛除奸佞，江彬、张忠等人更是恨之入骨。因而想先发制人，便捏造谣言，胡说什么“王守仁早已与朱宸濠勾结，最后虑事不成才起兵平叛”云云。武宗频有耳闻，心中不免生疑。张忠、江彬等人为讨好献媚，竟无事生非地提出让王守仁将朱宸濠等叛军纵于鄱阳湖中，待武宗亲自率军擒拿。这可正中武宗下怀，立刻应允，并派张忠、许泰等人先率禁军进入江西，从王守仁手中接管叛俘。
张忠等人的这一招确实十分毒辣而阴险，如依此计而行，他们不仅可以全部抹杀王守仁等众位将士的功劳，同时也可能将武宗陷于极其危险的境地。王守仁更是明白地看到了这一点。王守仁乘他们未至之时，抢先上疏请求让自己至京师献俘，请武宗停止南征。这更引起了武宗的怀疑，当然置之不理，继续南下。当时提督军务太监张永驻守杭州，与张忠等人相比，张永因与杨一清等人合谋铲除十恶不赦的刘瑾，赢得天下官民的好感。为了不让张忠、江彬等人的阴谋得逞，王守仁赶到杭州，当面盛赞张永之贤德，同时为其陈述利害。他说：“江西百姓久罹朱宸濠等叛党荼毒，今又经大乱，再加上亢旱无雨，军中粮饷督促又急，可谓困苦已极，如不及时救济，必群聚为党，占山谷为盗。如今叛乱虽定，仍有土崩互解之势，即使遣朝廷大军前往，但要翦除，谈何容易！”王守仁之意在于劝阻武宗南下至江西，苦虐当地疲惫已极的百姓。张永听后深表赞同，并吐露苦衷道：“我此次南下，就是因奸佞之徒随帝左右，只能暗中调护，并不为夺功而来。只是当今圣上顺其意尚可进言，若逆其意，更激怒奸佞人等，恐根本无济于事，公有大功于国，亦无法直接向皇帝请功。”态度相当诚恳，王守仁认定他与张忠等人确非同党，便将朱宸濠等俘虏转交给他，然后起程返回江西。
武宗到达南京后，日日携刘美人观赏湖光山色，兴味浓郁，乐不思归。张忠等人回到南京后，千方百计诋毁王守仁，幸好有张永在武宗身边讲述守仁之忠心。此前，张忠等人经常矫诏急召王守仁进见圣驾，王守仁料定为彼等之诡计，故常托故不行。张忠等便对武宗言王守仁不忠，劝武宗下诏以试之。张永急派手下抢先通知王守仁。等皇帝使者至，王守仁吐哺而行，张忠、许泰等见王守仁来到，尴尬不已，竟气急败坏地阻止武宗与王守仁相见。王守仁并不介意，脱去官服，“纶巾野服”入游九华山。日日在道观之中与道士清谈玄理。洒脱飘逸，颇有忘俗之意。碰巧被入山游玩的武宗窥见，因而对张忠等人对王守仁的诬陷有些反感，对左右随从道：“王守仁参禅学道，高人雅意，闻召即至，焉有反意！”立即召见守仁，令其回镇南昌，并重上捷书。
王守仁似乎明白了武宗的用意，在重新拟定的奏捷书中，王守仁开篇便道：“奉威武大将军方略，讨平叛乱。”这无疑是将平定叛乱的成绩首先归功于武宗的韬略，同时把武宗宠幸的近臣均写进了功臣簿之中。王守仁的这份大有虚假内容的捷书倒真使武宗满心欢喜，张忠、许泰等人也无话可说。意犹未尽的武宗又上演了一场闹剧，他与诸位近臣都着戎装，带领京师禁军。出城数十里，四军围成一个广场。他命将朱宸濠等俘虏解去枷锁，置于广场的一角。然后武宗若有其事地鸣金击鼓，向束手待毙的朱宸濠等人发起进攻。不费吹灰之力抓住朱宸濠后，重新捆绑起来，打入囚车。诸位佞臣纷纷吹捧献媚。武宗以此将平定朱宸濠的功绩全部揽到了自己身上，然后得意洋洋地下令班师回朝。武宗这场闹剧发生在正德十五年（1520年）闰八月，此时距离王守仁平定叛乱已有一年多的时间了。班师途中，明武宗乐极生悲。在捕鱼为戏时，舟覆落水，从此染疾在身。
十二月回到北京后，武宗又举行了盛大的凯旋仪式，此举轰动了整个京城。武宗本人立于正阳门下，一身披挂，金戈铁马，威风凛凛，好不得意。但这等光景对于逸乐过度、染疾在身的武宗来说，恐怕只是回光返照了。没过两天，武宗在南郊进行祭祀活动时，内疾发作，呕血不止。众位御医使尽各种方法，却无力回天。次年二三月，终告不治而崩，年仅31岁。武宗在途经通州时，将朱宸濠处死，焚尸扬灰，而自己却在仅仅3个月后也撒手归西。这种颇具讽刺意味的结局恐怕是王守仁万万没有想到的，我们也许无法体会到这位哲人内心的复杂感受。他与全体将士的浴血奋战，可以在很短的时间里平定一起蓄谋已久的武装叛乱，但对这位昏庸的帝王却无可奈何。相比之下，反叛的朱宸濠似乎显得更加高明，他对武宗的声讨与剖析可以说是句句属实，他起兵征讨这位不称职的君主并不是毫无道理。而王守仁不仅对武宗的胡作非为视而不见，装聋作哑，反而心甘情愿地充当走卒，奔波效劳，呕心沥血。其结果却是功高不赏，谗言四起，自身难保。
世宗即位之初，锐意求治，对战功赫赫、声望颇高的王守仁准备予以封赏及重用。然而，却遭到了朝中大臣的阻挠。兵部尚书王琼对王守仁极为赏识，大力提携，王守仁也对王琼感恩戴德。然而，内阁首辅杨廷和与王琼不睦，对王守仁极为不悦。其他一些大臣对王守仁的名望与功绩也嫉恨不已。故此，世宗仅拜王守仁为南京兵部尚书，这实为一个无足轻重的闲职。于是，王守仁借口归乡省亲，不赴新职。后来，朝廷论功封王守仁“特进光禄大夫、柱国、新建伯，世袭、岁禄1000石”，这大概是明朝文臣以战功得到的最高封赏。不过，这种封赏有名无实，没有照例赐予不死铁券，亦不实发岁禄。当时与王守仁并肩作战的官员中，只有吉安知府伍文定升至大官，受上赏，其余的大都也明升暗降，遭到极不公正的待遇。当时王守仁正在家乡守丧，此情此景令他异常愤懑，频频上疏请求辞去爵位，重赏其他功臣。但这些奏疏如石沉大海，毫无回音。丧假期满，朝廷也不召守仁入京，他实际上成为空有爵位、无事可做的闲居之人。王守仁遂将全部精力倾注于讲学与著述之中，这段时间也是他在学术上颇有创获的时期，“阳明心学”体系趋于成熟，影响愈来愈广泛。显然，政治上的失意成为了学术造诣精进的巨大动力。
嘉靖六年（1527年），广西地区发生大规模的部族武装暴动，官军前往镇压，屡屡败绩，这促使朝中掌权者想起了能干的王守仁。于是世宗下诏令他以原官兼左都御史，总督两广兼巡抚。王守仁奉命起程赶至广西后，在处置方略上与内阁大臣发生分歧。内阁主用兵，守仁主招抚。世宗对此则模棱两可。王守仁以较少的兵力很快平息了事端，并扬言撤兵，暗中向大藤峡地区进军。大藤峡为大批瑶、壮族人民聚集地区，当地百姓为摆脱明朝官府的压迫而进行武装反抗，坚持斗争长达数十年。王守仁发起突然袭击，起义民众猝不及防，陷入重重包围之中，王守仁即命官军进行了野蛮的屠杀，尸横遍野，腥臭熏天。王守仁立即向世宗上疏奏捷。世宗得知消息自然大为高兴，传令内阁诸臣讨论如何封赏王守仁。首辅杨一清本与王守仁过从甚密，但因王氏门人上疏诋毁杨一清，有意让王守仁进入内阁，杨一清自然怀恨在心，因而在世宗询问时缄口不言。阁臣桂萼则因在镇压方略上与王守仁意见不和，又眼红王守仁的战绩，不仅不称王氏之功，反而抨击王守仁征剿不力，擅自行动。就这样，对王守仁的封赏又一次不了了之。
在完成这一“事功”后，王守仁身染沉疴，一病不起。在生命的最后日子里，王守仁似乎用自己的行动表现了对朝廷的绝望与抗议。他上疏请求退休，并在没有得到朝廷答复的情况下，自做主张离开驻地，踏上归乡之路。刚行至江西南安时，王守仁便含恨离开了人世，终年57岁。王守仁死后，朝中大臣并没有放过他。桂萼上疏弹劾他擅离职守，世宗震怒，令阁臣提出处罚方案。桂萼等人便毫不客气地对王守仁的一生进行了全盘否定。桂萼指出王守仁“事不师古，言不称师”，标新立异，贬抑朱熹之学。“号召门徒，互相倡和”，“传习转讹，背谬弥甚”。鉴于王守仁还有一些功劳，桂萼等人建议“从轻”处置，“追夺伯爵以章大信，禁邪说以正人心”。对此，世宗表示完全赞同。
平心而论，王守仁，一位进士出身的文官，为明王朝社稷的安危，投身于戎马倥偬的征战生涯，为挽救严重的社会危机呕心沥血，死而后已，可以说是“忠心可鉴”，“劳苦功高”，但他却以抱憾终身结束了自己的一生。在战场上号称“神算”的王守仁之所以无力摆脱自己的悲剧命运，显然与他本人的思想与行动的严重矛盾分不开。王阳明有句名言：“夫学贵得之于心。求之于吾心而非也，虽其言之出于孔子，不敢以为是也。”如此振聋发聩的宣言代表了王守仁对儒家传统思想的大胆怀疑、勇于批判的叛逆精神，这种叛逆的精神正是王守仁能够在哲学思想上独辟蹊径、别开生面的关键所在。然而我们看到，王守仁在现实政治中的态度却是相当保守的。当年因反对刘瑾而被远谪龙场驿，王守仁从这一痛苦的经历中充分汲取了教训。重返政界的他变得精明圆熟有余。而果敢认真不足，他在复杂的官场上注重策略，巧妙周旋。他不再对时政发表措词激烈的抨击，只是力求兢兢业业地恪尽职守。他看到了当时社会上存在的种种矛盾与冲突，心中不免充满焦虑，但却不愿也无力触及造成这种危机与冲突的根本症结。
作为一个抱负远大的学者，王守仁不愿放弃自己对社会的责任，殚精竭虑地为拯救社会危机而操劳。他也是一位功名心极重的传统士大夫，令执政者惊恐不安的农民武装暴动，却为王守仁提供了施展自己才能的绝好机会。在这些征战中，他的确表现出相当出色的政治军事才能，在应付各类事变中显得得心应手，游刃有余。但限于政治上的保守态度，王守仁将毕生的精力都致力于为大明帝国——这座千疮百孔的大厦的修补漏洞的工作，所以其结果只能是补了东墙西墙倒，顾此失彼，最后魂断异乡亦难逃倾轧。
王守仁在学术领域取得了巨大的成功，赢得了极高的声誉，甚至得到了与圣人相埒的尊崇，这在明代历史上是罕见的。然而，深孚众望的王守仁却不懂得韬光养晦，四处兴建书院，广收门人，特喜讲学。再加上他那尽人皆知的“赫赫战功”，似乎在他头上笼罩上了一层神秘的光环，这就引起了包括皇帝在内的官僚集团的嫉妒与敌视，从而使王守仁在政坛上处于十分危险的境地，这一点，连他本人也十分清楚。他曾与友人讲到自己“身罹谗构，危疑汹汹，不保朝夕”的凄苦处境。最后，王守仁抱憾而去，他奔波辛苦的一生能挽救明王朝日趋衰弊的历史命运吗？他取得的一个又一个“胜利”，为他本人及大明王朝又带来了什么呢？厂卫制度明代特务统治可谓臭名昭著，其机构便是令人闻之变的“厂卫”。它犹如附着在大明王朝肌体上的一个可怕的毒瘤，拼命吞噬着健康的细胞。明王朝由此病入膏肓，不可救药。
明太祖朱元璋即位之初，喜欢与左右近臣谈论古今君王待臣之道，太史令刘基（伯温）上言道：上古时期，公卿大夫触犯刑律，君主只是赐予他宝剑，劝其闭门自裁，未曾轻易加以污辱。这种做法主要是为了维护士大夫的尊严。侍读学士詹同也将《大戴礼记》与西汉名臣贾谊论君臣之道的奏疏进呈朱元璋，并委婉进言道：古时“刑不上大夫”，并不是说士大夫有罪不罚，而是不欲折辱士大夫，以激励民间养成行己有耻的风气，惟有如此，方能显出君王宽宏大度的恩德。对此，朱元璋深表赞同。
刘基、詹同等人的进谏并非无的放矢，而是事出有因。出身游方僧的朱元璋在登基之后，一些处罚方式让众吐司大夫出身的大臣感到难以接受。如朱元璋在刑法上的一个重要发明就是所谓的“廷杖”，即在朝堂之上杖责触犯龙颜的大臣。试想，在庄严的廷殿之上，众目睽睽之下，裸露肌肤承受武士们的杖责，该是何等屈辱难堪的情形！这对于信奉“士可杀不可辱”的中国士大夫而言，比下地狱更加痛苦。皮肉之苦事小，而为人为臣的尊严却已丧失殆尽了！这种“廷杖”的惩罚，连公侯、权臣也在所难免。有明一代，许多显赫一时的大臣悲惨地死于杖笞之下。
与“廷杖”相比，朱元璋的另一项发明更是让朝野上下闻之毛骨悚然，这便是“锦衣卫”，亦即秘密特务组织及刑狱机构。朱元璋生性多疑，在贵为人主之后更是缺乏安全感，生怕臣下对自己不忠，更担心千辛万苦得来的江山与荣华富贵会化为乌有，因而他时时处处充满戒备之心，对臣下的一举一动都不放过。他不仅要求大臣们当面对他毕恭毕敬，言听计从，忠心不贰，就是回府之后的言行也要在他的监视与掌握之中。为此，朱元璋煞费苦心，派出密探四处巡视，保证以最快的速度向他汇报各位大臣的动向。
《水东日记》记载了这样一件事，典型地反映出朱元璋手下密探的厉害：大臣钱宰受命编纂《孟子节文》，连日劳作，自感非常疲倦，一日散朝回到家后诗兴突发，成诗一首云：四鼓咚咚起着衣，午门朝见尚嫌迟。